Protéine prion et radicaux libres : les liaisons dangereuses.
Les prions, agents infectieux responsables des encéphalopathies spongiformes transmissibles (ESST- maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l'homme, maladie de la vache folle), correspondent à la forme pathologique d'une protéine prion normale dont la fonction est encore mystérieuse. Des chercheurs de l'Institut Pasteur et du CNRS ont effectué une avancée remarquable dans la compréhension du rôle physiologique de la protéine prion normale en montrant qu'elle agit par l'intermédiaire de dérivés réactifs de l'oxygène, les « radicaux libres ». Cette découverte devrait permettre de comprendre comment la forme pathogène du prion altère les fonctions cellulaires et entraîne la neurodégénérescence caractéristique des ESST.
Odile Kellermann et ses collaborateurs (CNRS–Institut Pasteur) révèlent dans un travail présenté dans la revue PNAS du 11 novembre 2003, que la protéine prion non pathogène active une enzyme, la NADPH oxydase, qui, à son tour, génère à partir de l'oxygène des radicaux libres servant de messagers intracellulaires. Cette cascade conduit à la modification de certains médiateurs connus pour leur rôle dans la prolifération et la survie cellulaire, les protéines ERK. Ces fonctions de la protéine prion, mises en évidence dans les neurones et d'autres types cellulaires comme les lymphocytes, pourraient être communes à toutes les cellules de l'organisme. Les auteurs démontrent néanmoins une spécificité de la réponse des neurones aux signaux associés à la protéine prion. Les radicaux libres qui, produits en faible quantité, constituent un maillon du dialogue entre la cellule et son environnement sont aussi des molécules dangereuses connues pour provoquer la mort cellulaire. Si le dialogue est perturbé dans les neurones par la présence du prion pathogène, des radicaux libres surproduits pourraient avoir des effets toxiques et altérer les fonctions neuronales.
Cette découverte fait suite à un travail de l'équipe d'Odile Kellermann, effectué en collaboration avec deux autres équipes françaises, et publié en 2000 dans le journal Science. Les chercheurs avaient isolé dans leur laboratoire une lignée cellulaire capable de se différencier en neurones. En utilisant ce modèle expérimental, les auteurs ont déjà montré que la protéine prion non pathogène participe à une cascade de signalisation complexe qui intervient dans le réglage fin des fonctions neuronales. La poursuite des recherches sur cette lignée a donc permis de définir aujourd'hui une fonction pour la protéine prion.
Ce travail ouvre des perspectives considérables pour comprendre comment les neurones répondent à l'infection par les prions. La caractérisation des cibles biochimiques de la protéine prion est une étape importante permettant d'envisager le développement d'outils d'analyse et la conception de stratégies thérapeutiques capables d'inhiber les effets neurodégénératifs observés dans les maladies à prions.
Ces recherches ont bénéficié de financements du Groupement d'Intérêt Scientifique (GIS) "Infections à Prions", du CNRS et de l'Institut Pasteur.
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Os príons, agentes infecciosos responsáveis por encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET, doença de Creutzfeldt-Jakob no homem, doença da vaca louca) correspondem à forma patológica da proteína príon, cuja função normal éainda misteriosa. Pesquisadores do Instituto Pasteur e do CNRS ter feito um grande avanço na compreensão do papel fisiológico da proteína príon normal mostrando que ele age através de derivados reativos de oxigênio, os "radicais livres". Esta descoberta deve ajudar a compreender como a forma patogênica altera as funções do príon celular e provoca a neurodegeneração característica do EET.
Odile Kellermann e colegas (CNRS-Institut Pasteur) revelaram em um documento apresentado no PNAS no dia 11 de novembro de 2003, a proteína príon não patogênica ativa uma enzima chamada NADPH oxidase, que, por sua vez, é gerada a partir do oxigênio dos "radicais livres" usando-os como mensageiros intracelulares. Este processo leva à modificação de certos mediadores conhecido por seu papel na proliferação e sobrevivência celular, as proteínas ERK. Essas funções da proteína príon identificadas em e outros tipos de células como linfócitos podem ser comuns a todas as células do corpo. Os autores, no entanto, demonstraram a especificidade da resposta dos neurônios aos sinaisneurônios associados à proteína príon. Os radicais livres que são produzidos em pequenas quantidades são um link no diálogo entre a célula e seu ambiente, são moléculas também perigosas, conhecidas por provocar a morte celular. Se o diálogo é interrompido nos neurônios pela presença de príons patogénicos, a baixa produção de radicais livres pode ter efeitos tóxicos e prejudicar funções neuronais.
Esta descoberta resulta de um trabalho em equipe Odile Kellermann, realizado em colaboração com outras duas equipas francesas em 2000 e publicado na revista Science. Os investigadores tinham isolado em seu laboratório uma linhagem de células capazes de se diferenciar em neurônios. Usando este modelo experimental, os autores têm demonstrado que a proteína príon não patogênica está envolvida em uma complexa cascata de sinalização que está em sintonia fina com as funções neuronais. Mais pesquisas sobre essa linhagem já identificou uma função para a proteína príon.
Este trabalho abre enormes oportunidades para entender como os neurônios respondem à infecção por príons. A caracterização bioquímica dos alvos da proteína príon é um passo importante considerar o desenvolvimento de ferramentas de análise e desenho de estratégias terapêuticas capazes de inibir os efeitos neurodegenerativos observados em doenças de príons.
Esta pesquisa recebeu financiamento do interesse científico Group (SIG) "infecções príon", CNRS e Institut Pasteur.
Texto retirado do site:http://www2.cnrs.fr/presse/communique/317.htm
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